4.3.1 預處理設備應根據(jù)原水水質配備，出水水質應符合后續(xù)處理設備的進水要求。
4.3.2 蒸餾水機應符合現(xiàn)行行業(yè)標準《多效蒸餾水機》JB／T 20030及《熱壓式蒸餾水機》JB 20029的有關規(guī)定。
4.3.3 多效蒸餾水機應設置原水泵。
4.3.4 純化水儲罐和注射用水儲罐的設計和選型，應符合下列要求：
    1 純化水儲罐應采用無毒、耐腐蝕材料制造。注射用水儲罐應采用優(yōu)質低碳不銹鋼制造。
    2 純化水儲罐和注射用水儲罐的罐蓋、人孔和罐底閥門等零部件應設計為衛(wèi)生連接的方式，并應便于拆卸和清洗?？刹鹦读悴考c罐體之間的密封材料應無毒、無析出物、耐高溫、無脫落物。
    3 罐體結構件不得有裂紋、開焊和變形，內壁表面應光滑平整、無死角。
    4 純化水儲罐和注射用水儲罐的最低處應設置排放口，排水管路不應出現(xiàn)使水滯留的部位。儲罐應設置液位計量裝置，液位計量裝置不得有對水質產生污染的風險。除采用臭氧連續(xù)滅菌的儲罐外，再循環(huán)系統(tǒng)儲罐頂部應設置噴淋裝置，噴淋裝置的設置應避免形成能滋生微生物的死角。
    5 儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的0．22μm疏水性通氣過濾器，并應能滿足輸水泵以最大流量注入水或在高溫消毒的循環(huán)水中體積收縮的情況下有效地卸放負壓的要求。
    6 當純化水儲罐和注射用水儲罐采用滅菌時，儲罐應按壓力容器設計，并應達到衛(wèi)生設計標準。對需熱貯存的注射用水儲罐罐體應保溫，保溫層表面應平整、光潔。
4.3.5 儲罐的大小應能滿足各種用水條件下的儲水量要求。純化水儲罐和注射用水儲罐的容量應符合下列要求：
    1 貯水量的大小應符合下列要求：
        1)應滿足系統(tǒng)循環(huán)時蒸餾水機連續(xù)運行的要求；
        2)滿足用水點的平行以及順序的各種加工要求；
        3)在用水高峰時期，儲罐內的水位不應低于輸送泵凈正吸水壓頭所要求的水位，并確保有足夠的水流流過所有的供水點和回水管道。
    2 應滿足在制水設備出現(xiàn)故障或因設備消毒或再生循環(huán)而停產的情況下提供短期儲備用水的要求。在確定儲罐的容量時，應能夠保證提供生產一個批次產品或者一個工作周期或其他合理需求的一段時間的用水。
4.3.6 純化水和注射用水輸送泵應采用不銹鋼衛(wèi)生泵、衛(wèi)生卡箍作連接件。泵所有的潤濕零部件應采用優(yōu)質低碳不銹鋼材質加工，泵外殼底部應能完全排除積水，泵出水口宜設置為45°。當采用雙端面機械密封時，純化水輸送泵應采用純化水潤滑，注射用水輸送泵應采用注射用水潤滑。
4.3.7 注射用水輸送泵提供的揚程和流量應確保水在輸送系統(tǒng)中保持湍流。
4.3.8 過濾器的設置應符合下列要求：
    1 過濾器的大小和材質應根據(jù)水的流量和水質確定，應對過濾系統(tǒng)內水壓力進行監(jiān)控。
    2 在純化水儲罐出水口、分配輸送管路不宜使用過濾器，在注射用水儲罐出水口、分配輸送管路不應使用過濾器。
4.3.9 換熱器應按衛(wèi)生要求設計，應采用優(yōu)質低碳不銹鋼制造。換熱器不應出現(xiàn)使水滯留和不易清潔的部位。

條文說明

4.3 設備

4.3.1 預處理是為了去除原水中的不溶性雜質、可溶性雜質、有機物、微生物，使其主要水質參數(shù)達到后續(xù)處理設備的進水要求。
    (1)當原水濁度滿足不了后續(xù)處理設備的進水標準時，預處理應設機械過濾器。否則，會對后續(xù)處理設備造成以下危害：
    懸浮物會附著在離子交換劑顆粒表面，降低交換容量，堵塞樹脂層孔隙，增加壓力損失。
    懸浮物黏附在電滲析膜表面成為離子遷移的障礙，增加膜電阻。
    懸浮物會堵塞反滲透膜孔，減小膜的有效工作面積，導致產水量和脫鹽率下降。
    (2)為了確保后續(xù)處理設備運行良好，后續(xù)處理設備的進水對鈣、鎂離子濃度都規(guī)定了嚴格的要求。因此，當原水硬度較高時，應增加軟化器。這對防止后續(xù)處理設備的膜表面結垢，延長后續(xù)處理設備的工作壽命和提高處理效果意義極大。
    (3)當原水中有機物含量超過后續(xù)處理設備的進水標準時，會對后續(xù)處理設備造成以下危害，影響設備的運行使用壽命和出水水質。為除去這部分有機物，預處理應設活性炭過濾器，使水達到符合后續(xù)處理設備要求的質量水平。
    有機物會污染陰離子交換樹脂，使交換容量下降，再生劑的用量增加，縮短樹脂的壽命。
    有機物會在電滲析設備的水流通道和空隙中產生堵塞，造成水流阻力不均勻，使?jié)馑液偷抑械乃畨翰黄胶?，嚴重時會使膜破裂。帶極性的有機物被膜吸附后，會改變膜的極性，降低膜的選擇透過性，增加膜電阻。
    有機物會堵塞反滲透膜膜孔，減小膜的有效工作面積，導致產水量和脫鹽率下降。有些有機物會污染膜體惡化水質。
    (4)若原水中的游離氯超過后續(xù)處理設備(離子交換柱、電滲析器、電去離子系統(tǒng)、反滲透裝置等)進水標準時，會對這些設備造成以下危害，影響設備的運行使用壽命和出水水質，可采用活性炭過濾或加入亞硫酸鈉處理，將過量余氯去除，使水達到符合后續(xù)設備要求的質量水平。
    游離氯的存在會使陽離子交換樹脂活性基氧化分解，長鏈斷裂，引起樹脂的不可逆膨脹，破壞離子交換樹脂的結構，使其強度變差，容易破碎。
    游離氯會使電滲析器、電法去離子系統(tǒng)和反滲透裝置的膜氧化，影響膜的物理結構，造成膜不可修復性損壞。
    (5)當原水中鐵、錳含量較高，超過后續(xù)處理設備的進水標準時，會對后續(xù)處理設備造成以下危害，影響設備的運行使用壽命和出水水質。為降低鐵、錳含量，預處理應增設曝氣、錳砂過濾器，使水達到符合后續(xù)處理設備要求的質量水平。
    鐵、錳離子比鈣、鎂、鈉離子更易被樹脂吸附，且不容易被低濃度再生劑取代，積累在樹脂顆粒內部，使交換容量下降，惡化出水水質。鐵、錳離子易形成氫氧化物膠體，堵塞樹脂微孔和孔隙，增大壓降。
    鐵、錳離子會導致電滲析陽離子交換膜的離子選擇性透過性嚴重受損而中毒。
    原水中鐵、錳含量較高會在反滲透膜上形成氫氧化物膠體，堵塞膜孔。
    (6)軟化器或離子交換樹脂使用一定時間后，可能會發(fā)生樹脂破碎的情況。精密過濾器主要作用是截留來自樹脂軟化或離子交換裝置中可能隨水流溢出的樹脂顆粒，而這些顆粒會在高壓水流的作用下對反滲透或電滲析設備的膜造成機械性損傷。因此，精密過濾器可保護反滲透或電滲析設備的膜不受機械性損傷，有效地保證反滲透或電滲析設備膜的使用壽命和產水水質。當通過混床的水直接進入純化水罐時，在純化水罐前也應設0.45μm濾器，以防止樹脂碎片進入純化水罐。
    當軟化器或離子交換系統(tǒng)需要使用酸、堿再生時，不僅消耗清洗水，而且產生廢酸、廢堿，成為水體和土壤環(huán)境的重要污染源。因此，軟化器或離子交換系統(tǒng)應減少廢酸、廢堿的排放量，并應采取處理和處置措施，以達到環(huán)境保護的要求。
    (7)反滲透技術的關鍵在于起除鹽作用的反滲透膜的性能。所以，為了反滲透裝置安全運行，應根據(jù)進水水質、產水量和產水水質要求選擇性能合適的膜元件，做到既能保證產水量和產水水質，又能減少投資、降低能耗。
    (8)將反滲透(RO)作為電去離子(EDI)的前處理工序，用反滲透(RO)除去95％以上鹽分，用電去離子(EDI)進行深度脫鹽，實現(xiàn)水的高純度化。原因是：①反滲透(RO)裝置適合于含鹽量高的水源，電去離子(EDI)裝置則正好相反，適合于含鹽量低的水源。假如將電去離子(EDI)置于反滲透(RO)前面，則由于進水含鹽量太高，電去離子(EDI)的工作電流相對不足且停留時間(相當于離子遷移時間)很短，許多離子還來不及從淡水室遷移出去，就很快離開了該室，因此脫鹽很不徹底。另外，進水中的結垢物質大大超過電去離子(EDI)裝置的承受極限，這將導致濃水嚴重結垢，電去離子(EDI)裝置無法工作。②反滲透(RO)除鹽容量很大，能保持較高脫鹽率，但在電去離子(EDI)模塊中，樹脂充填量很少，交換容量非常有限，故一般適合于低含鹽量水源。③反滲透(RO)對二價以上的離子，如Ca²⁺、Mg²⁺等具有很高的去除率，因而可以降低電去離子(EDI)的進水硬度，有效地防止膜堆濃水室及極水室結垢，有利于電去離子(EDI)模塊長期穩(wěn)定地運行。另外，傳統(tǒng)除鹽系統(tǒng)中陽、陰床出水的電導率雖然很低，但可能含有除離子之外的其他雜質，通常不建議把電去離子(EDI)放在陽、陰床的后面使用。在一般情況下，反滲透(RO)能除去大部分有機分子，總有機碳可降低至0.5mg／L以下，符合大多數(shù)電去離子(EDI)膜堆對給水中總有機碳的限定要求。
4.3.3 《中國藥典》規(guī)定：注射用水的制備必須以純化水為水源。由于多效蒸餾水機通常要求進水壓力大于或等于0.5MPa，所以，應設置原水高壓泵以滿足進水壓力要求。
4.3.4 本條規(guī)定了純化水儲罐和注射用水儲罐及其附件(罐蓋、人孔、通氣口、罐底閥門)的設計要求。
    1 本款為強制性條款，必須嚴格執(zhí)行。依據(jù)GMP，為了保證在生產和熱消毒中所需的無反應、耐腐蝕、耐高溫等性能，純化水儲罐和注射用水儲罐廣泛使用不銹鋼制造。不過，被認為符合衛(wèi)生消毒要求的材料包括低碳不銹鋼、聚丙烯、聚偏氟乙烯和聚四氟乙烯等。聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織(WHO)《藥品生產質量管理規(guī)范》規(guī)定：制藥用水(純化水、高純水和注射用水)系統(tǒng)如果使用不銹鋼材料，級別至少是316L。由于注射用水的材料要求比純化水高，如將304不銹鋼材料用于注射用水熱儲存罐的制造，使用一段時間后罐體內部顏色是褐色的，并有可能脫落銹蝕的雜質，而且這種雜質不易清洗，只有連續(xù)用水沖刷內表面的結垢后才會消失，但是藥品質量存在可能受到影響的風險。因此，本規(guī)范規(guī)定注射用水儲罐應采用優(yōu)質低碳不銹鋼，如316L。
    2 GMP要求：純化水和注射用水的貯存應當能夠防止微生物的滋生。因此，儲罐的罐蓋、人孔和罐底閥門等必須確保密封、不泄露、不脫落，應符合衛(wèi)生學設計要求。
    3 罐體結構件有裂紋、開焊和變形的部位最容易發(fā)生腐蝕，很容易滯留、滋生微生物。為控制生物膜的生成，利于設備清洗、滅菌，純化水儲罐和注射用水儲罐內壁表面應拋光，拋光有助于降低內表面的粗糙度，使內表面光滑平整、無死角。WHO《藥品生產質量管理規(guī)范》規(guī)定：拋光后的內表面的粗糙度的算術平均值(Ra)不得超過0．8μm。ASME BPE-2009規(guī)定：Ra小于或等于0.6μm。
    4 純化水儲罐和注射用水儲罐應當考慮到必要時將罐內的水全部排空的要求，因此要求排水管口設置在儲罐的最低處。罐底排水管的管徑應按照輸送泵進水要求計算，排水管路少設彎頭，減少泵吸入管路損失。為了避免儲罐出現(xiàn)水滯留導致微生物滋生的狀況，排水管口及排水管路的設置應確?？膳疟M管內的水，管路中不產生積水。
    適合純化水儲罐和注射用水儲罐的液位計量裝置都是電信號液位控制裝置，如電容式液位計、隔膜壓力式、稱重式、雷達液位計和液位開關等。傳感器的選型應考慮是否符合衛(wèi)生要求和對儲罐內極端溫度壓力的耐受情況。為確保系統(tǒng)安全運行，罐內還可加設高低液位報警開關或與輸送泵聯(lián)鎖的流量開關。
    再循環(huán)系統(tǒng)儲罐(采用臭氧連續(xù)滅菌的儲罐除外)頂部應設置噴淋裝置，噴淋裝置的設置應避免形成能滋生微生物的死角。噴淋裝置的選型及安裝位置的確定與罐頂設計應結合考慮，以確保儲罐頂及罐頂件所有的內表面隨時處于濕潤更新狀態(tài)，并維持腔體內的溫度，用以控制水系統(tǒng)中的微生物。噴淋裝置應確保噴淋裝置內的水能夠全部排空、自清洗不產生二次污染。噴淋裝置需定期拆下檢查，故噴淋裝置的設計要考慮易于拆裝。
    5 純化水和注射用水分配過程中，為避免因儲罐內部水位變化而造成的水體污染，在儲罐的頂部需安裝孔徑為0.22μm的疏水性通氣過濾器[如聚四氟乙烯(PTFE)或聚偏氟乙烯(PVDF)]。
    過濾器通量要考慮最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝時的最大氣流速度(無正壓保護系統(tǒng)時)。
    要考慮系統(tǒng)滅菌對過濾器的影響。當采用臭氧滅菌時，過濾器要抗臭氧；當采用純蒸汽滅菌時，過濾器要耐高溫。
    為了避免通氣過濾器的疏水性濾芯表面形成水膜或被二次蒸汽凝結水堵塞，注射用水儲罐通氣過濾器的不銹鋼外殼宜采用電或蒸汽加熱，使過濾器高于罐內水溫10℃左右。
    通氣過濾器需進行離線或在線完整性測試，故通氣過濾器靠近儲罐的一側應裝有切斷閥，并應設置在方便安裝、拆換的位置。
    6 當純化水儲罐和注射用水儲罐采用大于0.1MPa飽和蒸汽或121℃過熱水滅菌時，儲罐應按壓力容器設計，儲罐上應設置泄壓閥或防爆膜以防止超壓，并達到衛(wèi)生設計標準。防爆膜應配有破裂指示，以便及時發(fā)現(xiàn)破裂，避免系統(tǒng)的完整性受到損害。
4.3.5 影響儲罐容量的因素包括用戶的要求范圍、使用量、持續(xù)時間、時間分配和變化(若不止1家用戶)、預處理和最后處理水供應之間的平衡，以及系統(tǒng)是否再循環(huán)或不再循環(huán)。仔細考慮這些因素，將影響制水成本和供水質量。儲罐的大小首先應能滿足各種用水條件下的貯水量。
    1 首先，根據(jù)“在有利于微生物生長的條件下，水保存的時間越短越好”的原則，確定儲罐的最小貯水量。其次，貯水量的大小應能保證系統(tǒng)循環(huán)時、蒸餾水機的連續(xù)運行；能滿足用水點的平行以及順序的各種使用要求；在純化水和注射用水的用水高峰時期，儲罐內水位不低于泵所需的吸入高度，并確保有足夠的水流流過所有的供水點和回水管道。
    2 依據(jù)WHO《藥品生產質量管理規(guī)范》作出此規(guī)定。
    儲罐也應儲備足夠的水量，以保證制水設備進行維修和在出現(xiàn)緊急情況時，仍能維持一定時間的正常生產(這取決于工藝生產及企業(yè)對停水所能接受的程度)；除了滿足使用要求的高峰流量外，不會在較長時間內貯存大量的水，儲罐的大小應考慮能夠保證提供生產一個批次產品或者一個工作周期或者其他合理需求的一段時間的用水。
    注射用水儲罐的大小宜為最大小時產水量的2倍～4倍，最大不宜超過6h產水量。
    此外，儲罐大小應考慮始終處于70℃以上循環(huán)回流的注射用水有一定的停留時間，儲罐的換水次數(shù)應為1罐／h～5罐／h。
4.3.6 為防止外界微生物對純化水和注射用水的污染，水泵應采用衛(wèi)生設計。例如，泵上所有與純化水和注射用水接觸的零部件應采用優(yōu)質低碳不銹鋼材質加工，表面均需經(jīng)過表面處理，以獲得一個均勻表面，表面粗糙度Ra＝0.8μm通常已可滿足便于清潔的要求。就衛(wèi)生和清潔而言，泵應設計成易拆卸的結構形式，采用易清潔的開式葉輪。當采用雙端面機械密封時，純化水輸送泵應采用純化水潤滑，注射用水輸送泵應采用注射用水潤滑。硬質碳化硅單機械密封用于純化水輸送泵也能接受。
    為了排除離心泵供水時可能引起微粒污染的氣蝕，應充分考慮泵的性能曲線和吸水壓頭要求。泵應處于供水系統(tǒng)的低點，泵外殼底部應能使系統(tǒng)完全排除積水，泵出水口宜設置為45°角，使泵內上部空間無容積式氣隙，避免純蒸汽滅菌后殘余蒸汽聚集在泵體的上部，從而影響泵的運轉。尤其是注射用水輸送泵應更加重視抗微生物污染的適宜性。
4.3.7 本條為強制性條文，必須嚴格執(zhí)行。GMP要求，純化水和注射用水的分配應當能夠防止微生物的滋生。注射用水輸送泵提供的揚程和流量應確保水在輸送系統(tǒng)中保持湍流的目的就是減少微生物的生長或微生物附著在輸送系統(tǒng)表面的機會。研究表明，與水的湍流相結合的剪切力可以抑制滋生物的聚集和細菌在表面的附著。USP(第35版)也明確要求，泵應設計成能傳遞充分湍流條件以便實現(xiàn)全面的熱分布以及全面的化學消毒劑分布。
    輸送泵的選型除了應滿足系統(tǒng)運行過程中可能提供的高峰用水量＋回水流量、系統(tǒng)管道阻力較大情況下的系統(tǒng)壓力和相對于外部大氣正壓狀態(tài)外，還應考慮防止微生物污染和在系統(tǒng)具有一定汽蝕條件下可以正常運轉的要求。注射用水輸送泵宜采用變頻泵，通過改變泵的轉速，確保水在輸送系統(tǒng)中保持湍流。
    本規(guī)范建議不采用備用泵設計，以避免微生物污染的風險。如果系統(tǒng)配置了備用泵，應定時讓泵交替運行，并以支路連續(xù)循環(huán)的方式將少部分水以不小于1.0m／s的速度始終通過備用泵。
4.3.8 過濾器的作用是去除供水中的雜質和微粒，保證下游設備免受污染，正常運行。為了保證供水水質和系統(tǒng)正常運行，避免由于流速不當引起的過濾介質損傷、溝流，避免堵塞、應選用大小合適的過濾器。同時，為防止過濾器堵塞、滋生微生物，應對過濾系統(tǒng)內水壓力進行監(jiān)控。
    在純化水和注射用水用水點采樣分析的數(shù)據(jù)證明，沒有除菌過濾器時細菌少，使用除菌過濾器時反而細菌含量很難控制?？梢?，由于除菌過濾器膜孔尺寸在理論上比細菌小，細菌會在濾膜上聚集，給下游用水點帶來污染風險。另外，由于膜介質上滋生物的積累還可能會提高微生物生長的機會。因此，系統(tǒng)中的微生物控制不應依賴對儲罐或輸送管路流出物進行過濾來達到，應嚴格控制除菌過濾器用于純化水和注射用水儲罐出水口和分配系統(tǒng)。
4.3.9 換熱器的設計應考慮易清潔性和排盡性，內表面達到表面粗糙度Ra＝1.0μm的標準，換熱器接口為衛(wèi)生型接頭。換熱器的換熱面積可根據(jù)極端熱量需求進行設計。