4.4.1 飲用水系統(tǒng)應(yīng)設(shè)計成單向的保持持續(xù)正壓的分配系統(tǒng)。
4.4.2 純化水、注射用水的分配輸送應(yīng)有防止微生物滋生和污染的措施。
4.4.3 純化水宜采用循環(huán)輸送。循環(huán)輸送管路應(yīng)符合下列要求：
    1 循環(huán)供水流速宜大于1.5m／s。
    2 循環(huán)回水流速不宜小于1.0m／s，循環(huán)回水流量宜大于泵出口流量的50％。
    3 支管長度不宜大于支管管徑的3倍。
4.4.4 注射用水應(yīng)采用循環(huán)輸送。循環(huán)輸送管路應(yīng)符合下列要求：
    1 宜采用70℃以上保溫循環(huán)。
    2 循環(huán)供水流速宜大于1.5m／s。
    3 循環(huán)回水流速不應(yīng)小于1.0m／s。
    4 循環(huán)回水流量宜大于泵出口流量的50％。
    5 支管長度不宜大于支管管徑的3倍。
4.4.5 純化水、注射用水可根據(jù)需要采用不同的循環(huán)方式確保純化水、注射用水水質(zhì)和使用要求。純化水、注射用水宜采用單管循環(huán)輸送，并應(yīng)符合下列要求：
    1 不含管道彎曲、彎頭等的總長度應(yīng)小于400m。
    2 循環(huán)供水管路的直徑DN不宜大于65mm。
    3 當(dāng)不能滿足本條第1款、第2款的要求時，純化水、注射用水的分配輸送管路應(yīng)采用雙管循環(huán)輸送或二次分配系統(tǒng)循環(huán)輸送。

條文說明

4.4 工藝用水的分配輸送

4.4.1 依據(jù)WHO《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相關(guān)內(nèi)容作出此規(guī)定。飲用水系統(tǒng)通常既是生活用水又是生產(chǎn)用水，這兩個系統(tǒng)最好分開設(shè)置。
4.4.2 本條為強(qiáng)制性條文，必須嚴(yán)格執(zhí)行。GMP要求：純化水和注射用水的分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。在水的生產(chǎn)、貯存和運(yùn)輸過程中，水質(zhì)控制(包括微生物方面和化學(xué)方面的質(zhì)量)是主要考慮的問題。與其他藥品和中間體不同，水通常是根據(jù)需要，從一個系統(tǒng)中取用，而且使用前不易于檢測或按批次發(fā)放。所以保證水的質(zhì)量符合使用要求是十分必要的。另外，有些微生物檢查需要培養(yǎng)時間，由于檢查結(jié)果很可能會滯后于水的使用，所以最關(guān)鍵的是對醫(yī)藥工藝用水的微生物進(jìn)行控制。有些微生物有可能在水處理系統(tǒng)的某些環(huán)節(jié)以及貯存和分配系統(tǒng)中繁殖。因此，采用常規(guī)的消毒方法和適當(dāng)?shù)拇胧┓乐刮⑸锏姆敝?，將微生物的污染降到最低是非常必要的?br /> 4.4.3 由于循環(huán)輸送能夠使水在管道中連續(xù)不斷地流動，能夠始終使系統(tǒng)管道的內(nèi)表面處于被湍急的水流沖刷的狀態(tài)，有效地阻礙管壁上生物膜的形成，容易維持系統(tǒng)內(nèi)正常供水中微生物控制水平，所以本規(guī)范推薦在純化水系統(tǒng)設(shè)計中采用循環(huán)輸送。
    WHO《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定，應(yīng)采用持續(xù)循環(huán)的管道系統(tǒng)進(jìn)行制藥用水的分配。
4.4.4 本條第3款為強(qiáng)制性條文，必須嚴(yán)格執(zhí)行。為有效防止微生物的滋生和污染，分配系統(tǒng)的配置應(yīng)考慮通過再循環(huán)使水在管路中連續(xù)流動，只要有可能，應(yīng)避免使用非循環(huán)的、死角的以及單向系統(tǒng)或部分單向的系統(tǒng)。經(jīng)驗表明連續(xù)的再循環(huán)系統(tǒng)更易于維護(hù)，如70℃以上保溫循環(huán)輸送。特別應(yīng)該指出，《中國藥典》(2010年版)附錄ⅩⅥ要求注射用水的儲存方式和靜態(tài)儲存期限應(yīng)經(jīng)過驗證確保水質(zhì)符合質(zhì)量要求，例如，可以在80℃以上保溫或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下的狀態(tài)下存放。
    注射用水的分配輸送應(yīng)保證配水管路中適當(dāng)?shù)乃魉俣取，F(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》GB 50457規(guī)定，循環(huán)的干管流速宜大于1.5m／s。國際制藥工程協(xié)會(ISPE)在《制藥工程基準(zhǔn)指南》(第四卷)推薦最小回流速度大于或等于3英尺／秒(0.914m／s)。USP(第35版)明確要求泵應(yīng)設(shè)計成使分配系統(tǒng)中的水能處于“湍流狀態(tài)”下流動。要使分配系統(tǒng)中的水處于“湍流狀態(tài)”下流動，雷諾數(shù)Re必須大于10000，即Re＝  ＞10000。管道內(nèi)水的流速、管徑、雷諾數(shù)和溫度的關(guān)系見表1。由表1可知，流速u＝1.0m／s是使水處于湍流狀態(tài)的最低速度。正因為如此，ISPE在《制藥工程基準(zhǔn)指南》(第四卷)中提出循環(huán)回路的最小速度為3英尺／秒(0.914m／s)。同樣的道理，現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》GB 50457規(guī)定，在注射用水循環(huán)干管流速的設(shè)計值宜大于1.5m／s。1.5m／s的流速可以避免干管生物膜黏附，但是回水管路為1.5m／s不利于節(jié)能。應(yīng)該指出，在系統(tǒng)設(shè)計不合理的情況下，如供水干管流速雖為1.5m／s，但回水管路沒有考慮變徑或循環(huán)流量較小時，也可能不能保證回水管路處于湍流狀態(tài)，因此，循環(huán)回水流量宜大于泵出口流量的50％。

表1 管道內(nèi)水的流速、管徑、雷諾數(shù)和溫度的關(guān)系

當(dāng)管路流速確定后，循環(huán)管路的管徑就與管路流量有關(guān)，而管路流量則與用水量和回水流量有關(guān)。管路的設(shè)計流量為Q＝Q_max＋Q_b，其中Q_max為所有用水點的累積最大出水量。回水流量Q_b的加入可使管路內(nèi)的水在各種使用條件下都處于湍流狀態(tài)，同時又不致由于流速的過分增加造成能耗的增加。一般循環(huán)回水流量宜大于泵出口流量的50％，即回水流量不宜小于工藝最大用水量，或當(dāng)管徑一定時，管內(nèi)流速在極端條件下相差1倍～2倍。否則，回水流量取值太小，如Q_b＝0.3Q_max，在用水量高峰條件下、泵功率不能改變時，會使回水管內(nèi)流速降低，甚至造成不充滿的回流，用水點可能產(chǎn)生真空(圖1)。由于不能保持相對于外部大氣的正壓，所以可能會對系統(tǒng)產(chǎn)生意外的微生物污染。相反，如果回水流量取值太大，當(dāng)不使用注射用水時，會增加管道阻力與動力消耗。ISPE的專家建議，循環(huán)返回儲罐的預(yù)計消耗流量的典型設(shè)計值至少為最大值的1.5倍。

圖1 用水點可能產(chǎn)生真空的示意圖

為了保證循環(huán)回路流速達(dá)到規(guī)定的要求，管內(nèi)始終保持正壓以及合理運(yùn)行費(fèi)用，可通過使用變頻泵，在回水管路上設(shè)置流量計和壓力控制閥門來解決。對于多循環(huán)回路的注射用水系統(tǒng)，也可以采用每個環(huán)路單獨(dú)配置水泵的辦法來解決。
    特別指出，ISPE建議使用點支管長度L不宜大于支管管徑D的3倍，即L／D≤3。這里L(fēng)表示主回路管道的外壁到支管端頭的距離(圖2)。WHO《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定，在管道的安裝過程中，分支管道應(yīng)不大于支管道直徑的1.5倍(L／D≤1.5)(圖2)。ASME BPE標(biāo)準(zhǔn)要求L／D≤2(圖2，這里L(fēng)表示主回路管道的內(nèi)壁到支管端頭的距離，D表示支管內(nèi)徑)?！睹绹?lián)邦法規(guī)法典》(Code of federal regulations，簡稱CFR)(1976年)第212部分規(guī)定：L／D≤6，注意此處L是指主回路管道的中心線到支管端頭的距離，與我們所述的L的意義完全不同(圖2)。

圖2 L／D示意圖

上述對L／D進(jìn)行規(guī)定的目的是在注射用水系統(tǒng)設(shè)計中要消除死角或盡可能減少死角的長度，而不是盲目去追求一定要達(dá)到某一嚴(yán)格的限度標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)該將注射用水系統(tǒng)設(shè)計的重點落實在系統(tǒng)長期監(jiān)控的最終結(jié)果上。如果L／D≤3，不會對注射用水的質(zhì)量造成影響，系統(tǒng)微生物及細(xì)菌能有效控制，稍長也是可以的。相反，如果可能對注射用水的質(zhì)量造成影響，任何死角都是不允許的。即便是沒有分支的單路管道，如果不進(jìn)行維護(hù)，不經(jīng)常清洗或滅菌，也可以產(chǎn)生死角。應(yīng)該指出：如果沒有專用組件，很多支管尺寸很難滿足規(guī)定的L／D，如L／D≤2、L／D≤1.5。隨著技術(shù)的進(jìn)步，零死角閥門也已經(jīng)在注射用水分配系統(tǒng)中得到廣泛應(yīng)用。
4.4.5 我國GMP建議注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)輸送。ISPE在《制藥工程基準(zhǔn)指南》(第四卷)中列出8種常用的純化水、注射用水分配形式，包括熱水循環(huán)系統(tǒng)、常溫水系統(tǒng)、冷水循環(huán)系統(tǒng)，參見圖3～圖10。

~圖3 熱貯存、熱分配系統(tǒng)

圖4 熱貯存、冷卻并再加熱分配系統(tǒng)
​
圖5 單罐雙管分配系統(tǒng)

圖6 常溫貯存、常溫分配系統(tǒng)

圖7 熱貯存、自帶分配系統(tǒng)

圖8 注射用水多罐再循環(huán)系統(tǒng)

圖9 加臭氧滅菌的貯存和分配系統(tǒng)

圖10 分支／單路系統(tǒng)

 ISPE《制藥工程基準(zhǔn)指南》(第四卷)建議：循環(huán)輸送管路長度通常不超過400m，管路系統(tǒng)通常使用直徑為2英寸(50mm)和更小的管道。為便于運(yùn)行維護(hù)和管理，純化水、注射用水的分配輸送管路要盡量采用單管循環(huán)輸送。當(dāng)純化水、注射用水采用單管循環(huán)輸送，且總長度(不含管道彎曲、彎頭等)大于400m或循環(huán)供水管路的直徑DN大于65mm時，純化水、注射用水應(yīng)考慮采用雙管循環(huán)輸送(圖11和圖12)或二次分配系統(tǒng)循環(huán)輸送(圖13)。雙管循環(huán)通常包括并聯(lián)雙管式循環(huán)和獨(dú)立雙管式循環(huán)等多種方式。并聯(lián)雙管式循環(huán)管道系統(tǒng)主要用于水點多、用水區(qū)域范圍較大的場合，獨(dú)立雙管式循環(huán)管道系統(tǒng)主要用于用水點溫度要求不同的場合。二次分配系統(tǒng)輸送主要適合于多個生產(chǎn)車間或不同品種藥品生產(chǎn)的場合。例如：在站房設(shè)一個中央制水系統(tǒng)，設(shè)一級分配循環(huán)回路，在每個樓層或車間或車間組合設(shè)獨(dú)立二次分配系統(tǒng)循環(huán)(圖13)。此時，二次儲罐應(yīng)作為用水點參與一次循環(huán)管路循環(huán)，且應(yīng)在所服務(wù)的區(qū)域內(nèi)布置二次儲罐。

圖11 并聯(lián)雙管式循環(huán)管道系統(tǒng)

圖12 獨(dú)立雙管式循環(huán)管道系統(tǒng)

圖13 二次分配系統(tǒng)循環(huán)輸送